导读

在过去的20年中，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的研究取得了丰硕的成果，确立了新的生物学标志物和诊断标准，能更好的识别临床表型，也研发出新的的治疗手段。因此，拉丁美洲（LATAM）的NMOSD患者管理在临床实践中变得更加复杂和具有挑战性。由LATAM神经病学专家组成的NMOSD小组于年至年期间多次商讨形成本共识，就LATAM的NMOSD患者的诊治和管理作出推荐。

推荐1：为了对NMOSD做出可靠的诊断，中枢神经系统6个部位（视神经，脊髓，极后区，脑干，间脑或大脑）中至少要有1处临床受累

图1：根据年NMOSD诊断标准和年MOG国际专家共识建议，本示意图展示了不同的NMOSD表型；AQP4-ab：抗水通道蛋白4抗体；TM：横贯性脊髓炎；ON：视神经炎；APS：极后区综合征；BSS：脑干综合征；ADS：急性间脑综合征；SCS：症状性大脑综合征；MOG-ab：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体；LETM：纵向广泛受累的横贯性脊髓炎；ADEM：急性播散性脑脊髓炎；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；*鉴于使用推荐的检测方法发现AQP4-ab和MOG-ab双阳性极为罕见，如果观察到核心临床特征或ADEM样和/或皮质受累征象，最好对两种抗体都进行检测（如果可行）

推荐2：对于疑似NMOSD的LATAM患者，应按照年国际NMOSD诊断标准进行诊断

图2：AQP4-ab阳性的NMOSD患者的特征性脑和脊髓影像学表现；A：FLAIR可见视交叉病变；B：T1增强可见右侧视神经病变；C：FLAIR可见视交叉和右侧视神经病变；D：T1WI可见双侧视神经（后部）病变；E：T2WI可见右侧延髓背侧病变（极后区）；F：T1增强可见延髓背侧病变；G：T2WI可见高信号脊髓长节段病变；H：T1WI可见低信号脊髓长节段病变；I：轴位T2WI可见病变位于中央，并累及一半以上的横断面；J：轴位T2WI可见亮点征；K：FLAIR可见邻近第四脑室的脑干病变；L：FLAIR可见右侧脑干/小脑病变；M：FLAIR可见中脑前边界病变；N：FLAIR可见环绕第三脑室的室管膜周病变（间脑病变）和脑导水管病变；O：FLAIR可见双侧丘脑病变和皮质脊髓束病变，累及内囊后肢和中脑大脑脚；P：FLAIR可见左侧皮质脊髓束病变；Q：FLAIR可见符合Dawson手指征的胼胝体病变；R：T2WI可见弥漫肿瘤样皮质下大脑半球白质病变（这些融合病灶有一些看起来像沿着白质束的“墨迹[spilledink]”）

推荐3：在LATAM人群中，除多发性硬化（MS）外，建议排除可能模拟NMOSD的其他区域性疾病（局部感染和营养性疾病）

表1局部感染和营养性疾病应作为LATAM的NMOSD的鉴别诊断

推荐4：疑似NMOSD患者应在具有脱髓鞘疾病诊断经验的中心进行评估，以确保更早更精准的诊断和恰当的治疗

推荐5：疑似NMOSD患者应行血清AQP4抗体检测

推荐6：如果条件允许，血清AQP4抗体应使用基于细胞底物实验的检测（cell-basedassay，CBA）方法，因其具有更高的敏感性和特异性

推荐7：如果CBA不可行，则可使用ELISA技术；如果ELISA阳性但没有典型临床表现的NMOSD患者应接受后续CBA确认，CBA阳性结果将证实NMOSD（注：ELISA可以较容易的定量检测AQP4抗体的滴度，但准确性相对较低，在欧洲和大洋洲进行的不同研究，尤其是在多发性患者中，已显示出较高的假阳性率）

推荐8：为了准确检测AQP4抗体，应在大剂量静脉注射甲基强的松龙（IVMP）或开始血浆置换（PLEX）之前采集血清样品；但是，在结果回报之前，不应推迟治疗

推荐9：如果起初结果为阴性但高度怀疑NMOSD（基于临床和MRI特征），则应在3-6个月后重复AQP4抗体检测

推荐10：系统性自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮[SLE]或干燥综合征[SS]）患者出现视神经炎，急性横贯性脊髓炎或极后区综合征临床发作时应行AQP4抗体检测

推荐11：对于临床上怀疑为NMOSD，但存在非典型脑或脊髓MRI病变提示多发性硬化的患者，建议腰椎穿刺行脑脊液细胞数，蛋白水平和寡克隆带（OCB）检测，以评估鉴别诊断

推荐12：脑脊液中OCB的存在并不能排除NMOSD的诊断

推荐13：对于怀疑NMOSD但AQP4抗体阴性（经CBA法检测）的患者，建议行血清MOG抗体检测（同样，CBA法为检测金标准）；年关于MOG抗体相关疾病的专家共识适用于疑似MOG抗体相关疾病的LATAM患者，以便进行诊断

推荐14：NMOSD的诊断和随访中应使用标准化的MRI序列

表2脑和脊髓MRI标准化序列和典型病变

推荐15：在NMOSD诊断时，推荐按照标准的成像方法行脊髓MRI检查

推荐16：MRI提示短节段脊髓炎（STM，矢状位脊髓MRI上3个节段的病变），且脑MRI正常或MRI提示为非典型多发性硬化脑内病变的患者，应行APQ4抗体检测

推荐17：MRI提示STM，且脑MRI正常或MRI提示为非典型多发性硬化脑内病变的患者，如APQ4抗体检测阴性，应再行MOG抗体检测

推荐18：对于视神经炎患者，推荐按照标准的成像方法行眼眶MRI检查，以便于鉴别诊断和评估典型的NMOSD病变

推荐19：NMOSD患者最初2年的复发次数和严重程度可以预测中/长期残疾(5至10年)

推荐20：发病时NMOSD患者中AQP4抗体的存在预示更严重的中/长期残疾（注：AQP4抗体阳性状态提示存在NMOSD首发症状[如长节段横贯性脊髓炎和视神经炎]且未经治疗的患者随着时间的推移复发的高风险，甚至在第1年内便可出现；近期一项前瞻性研究报道，AQP4抗体阳性且未行免疫抑制治疗的NMOSD患者5年的复发风险为94%；目前，抗体滴度和临床以及放射学活动性之间没有明显关联，因此减少了预测疾病复发的特定截点的可能性）

推荐21：建议在急性复发时尽早行静脉注射甲基强的松龙（IVMP）治疗（每天1g，持续3–5天）

推荐22：IVMP治疗后，根据发作的严重程度，建议口服类固醇激素（1mg/kg/d起始）2-8周逐渐缓慢减量（注：激素疗程取决于免疫抑制剂开始的时间，发作的严重程度，合并疾病情况和患者对激素的耐受性；尽管尚无对照试验，但在确诊NMOSD后，口服类固醇激素可能会起到桥梁作用，直到另一种免疫抑制剂完全起效为止）

推荐23：无论先前是否接受过IVMP治疗，对于治疗部分有效或者完全无效NMSOD患者，在症状复发的5天内开始接受PLEX或者免疫吸附治疗，都可有获益（注：严重NMOSD复发的患者和对IVMP治疗无反应的患者可从2周时间5-7次PLEX（每隔1天约1.5倍血浆容量）中获益；严重NMOSD复发时尽早开始PLEX可提升临床疗效；神经科医生不应仅在类固醇激素治疗失败后才将PLEX作为挽救疗法；治疗应根据复发的表现以及对既往疗法的反应进行个性化制定）

推荐24：无论是否行IVMP，PLEX的临床获益在第20天后减少；因此，建议尽早启动PLEX

推荐25：对于有持续性神经功能缺损的NMOSD患者，应考虑PLEX（即使起病已经超过20天[急性期]），特别是在发作起始后90天内

推荐26：建议尽早开始免疫抑制治疗，以减少疾病活动性并因此预防NMOSD发作

表3拉丁美洲NMOSD患者的免疫抑制治疗选择推荐

推荐27：硫唑嘌呤（AZA；2-3mg/kg/天，分成2-3次服用）已被证实可有效安全的预防NMOSD复发并减少残疾，因此可以用于NMOSD的治疗

推荐28：NMSOD患者接受AZA治疗的目标剂量为2.5-3.0mg/kg/天，并根据淋巴细胞总数（-/uL）和平均红细胞体积比基线时增加至少5个点这两项指标进行调整，在开始治疗后的5年内，药物治疗满6个月后出现复发，认为是“治疗反应欠佳”（whopresentarelapseaftersixmonthsoftherapywithinfiveyearsofstartingareclassifiedashaving“suboptimaltreatmentresponse”）

推荐29：吗替麦考酚酯（MMF，目标剂量为2-3g/天，分成2次服用）已被证实对于预防NMOSD复发并减少残疾是有效和安全的，因此可作为一线治疗选择

推荐30：接受MMF治疗，剂量为-mg/天的NMOSD患者，根据总淋巴细胞计数（/μL）进行调整，在开始治疗后的5年内，药物治疗满6个月后出现复发，认为是“治疗效果欠佳”（注：如果在MMF治疗期间观察到复发，重要的是确认MMF的剂量是否最佳，或者是否有必要将其增加到最大维持剂量mg/天；然而，最近的一项研究显示，50.7％患者在MMF治疗中经历了复发；尽管如此，到随访结束时，仍有59.7％患者继续口服MMF，83％患者EDSS保持稳定或有改善；提示治疗中的复发不应作为评估NMOSD治疗效果的唯一参数；通常，患者在使用MMF或AZA过程中确认出现1次复发[“治疗效果欠佳”]或≥2次复发或≥1次严重复发[“治疗效果差”]，则必须更换治疗方案）

推荐31：对于接受AZA或MMF治疗的NMOSD患者，口服类固醇激素逐渐减量至少应维持4-6个月

推荐32：对于MMF/AZA“治疗效果欠佳”的NMOSD患者，应联合长期口服小剂量类固醇激素（5-10mg泼尼松龙或同等剂量甲泼尼龙）（注：尽管已获得对此推荐的普遍认同，但一些专家组成员提到“口服类固醇激素的使用应根据具体情况决定”；一方面，他们认为，对于AZA/MMF部分反应的患者，口服类固醇激素联合治疗可能是一种可接受的方法；而另一方面，治疗效果欠佳应迅速改变免疫疗法，而不是联合使用类固醇激素；一项为期18个月的前瞻性队列研究提示AZA与口服类固醇激素合用可预防复发并改善残疾；此外，据报道，小剂量的口服类固醇激素作为单药治疗对于降低NMOSD的复发也有长期获益；口服激素10mg/天或更少剂量的患者复发率明显高于口服激素10mg/天以上的患者[OR=8.75]）

推荐33：利妥昔单抗（RTX）诱导方案应基于输注剂量mg/m2体表面积，每周一次静脉给药，持续四周，或mg静脉注射，14天后再次相同给药

推荐34：RTX的维持治疗方案有三种（通常在诱导治疗后6月重复或根据监测B细胞耗竭情况决定）：①先予输注mg，14天后再次输注mg（总共mg）；②单次输注mg；③单次输注mg/m2，每6个月重复；上述均已被证明可安全有效的预防NMOSD复发，因此可以作为NMOSD患者治疗的标准方案（国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次mg静脉点滴，6-12个月后重复应用；或mg静脉点滴，1次/周，连用4周，6-12个月后重复应用——引自《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》）

推荐35：在接受RTX治疗的NMOSD患者中，口服类固醇激素应在开始RTX后至少维持1-2个月

推荐36：无论NMOSD患者开始治疗后复发的次数和严重程度如何，在正确使用特定治疗方法至少6个月后出现复发表明疾病活动仍然存在，因此有理由调整治疗方案以平衡风险和获益（注：根据临床实践经验，如果以正确的用法和剂量进行免疫抑制治疗的过程中确认复发，提示疾病活动持续存在，则应更换具有不同作用机理的药物）

推荐37：接受RTX治疗的NMOSD患者在1-5个月后出现复发，可被认为“治疗效果欠佳”（注：如果明确了NMOSD的诊断并选择RTX，则应在IVMP或PLEX治疗复发和口服类固醇激素后立即开始，且至少维持1个月，然后逐渐减量；评估长期RTX管理已有多种不同策略；通常，无论使用何种剂量的利妥昔单抗，NMOSD患者对RTX的临床反应均取决于B细胞的耗竭程度；RTX治疗中B细胞耗竭的程度和持久性是可变的；第一种策略是每6个月重复1次RTX输注，而无需其他辅助检查监测其效果；考虑到RTX全面发挥作用要在输注后至少延迟1个月，故此后期间[1-5个月]出现复发被视为“治疗效果欠佳”；另一种策略是在随访期间监测CD19+细胞；已证实血液中的CD19+细胞可以很好地反应循环B细胞的总数，一些神经病学家建议当CD19+细胞计数超过0.01×10^9/L或达到总淋巴细胞计数的0.1％以上时，需重复行RTX输注；其他研究者建议监测外周血中的CD27+细胞，目的是仅在CD27+细胞水平超过外周血单个核细胞[PBMC]的0.05％时才重复给药，因为疾病重新激活的风险似乎与记忆B的再度出现有关；对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，不建议根据AQP4抗体滴度决定RTX输注；尽管“治疗效果欠佳[suboptimaltreatmentresponse]”尚无明确定义，但如果患者在接受RTX治疗时确认有复发，则应更换为具有不同作用机制的药物，例如新药[依库珠单抗，萨法利珠单抗，依那利珠单抗或托珠单抗]，或联合治疗[例如RTX联合MMF]）

推荐38：托珠单抗（Tocilizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；依库珠单抗（Eculizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；依那利珠单抗（Inebilizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者；萨法利珠单抗（Satralizumab）可用于临床中对其他免疫抑制剂无反应的NMOSD患者

推荐39：对于存在严重致残的临床症状或危及生命的复发（高度活跃性疾病）的NMOSD患者，在RTX治疗失败或无法使用时可选择环磷酰胺或米托蒽醌作为诱导疗法，随后进行维持治疗

推荐40：在接受特定治疗后，建议NMOSD患者每年至少进行1次常规脑MRI检查，以评估炎症性疾病活动（注：关于开始特定治疗后6个月进行脑部MRI检查，专家组对此没有达成共识；有成员认为，与多发性硬化不同，如果在此期间不出现临床复发，则无需进行脑MRI检查；但是，未来的研究和证据可能会修改此推荐；此外，专家组也没有就开始特定治疗后每年行常规脊髓MRI检查以评估疾病活动的必要性达成共识；专家组强调，如同多发性硬化中所见，对NMOSD患者行临床静默病变[clinicallysilentlesions，即无症状病变]脊髓MRI监测并无益处）

推荐41：对于介于多发性硬化和NMOSD之间（重叠综合征）表型不确定的NMOSD患者，推荐使用RTX（注：当多发性硬化和NMOSD之间存在诊断不确定性时，特别是在AQP4抗体阴性的NMOSD患者中，应考虑同时适合两种疾病的免疫抑制药物；尽管RTX是多发性硬化和NMOSD的超适应症[off-label]治疗，但根据已有研究证实其可有效降低两种疾病的复发率）

推荐42：妊娠期出现急性复发时，建议尽早IVMP治疗（每日1g，持续3-5天)（取决于复发的严重程度）（注：专家组建议在妊娠或哺乳期间仍应行急性NMOSD复发的治疗，包括IVMP，1g/天，持续3-5天[母亲需等待1-4小时才能再次开始哺乳]；此外，在妊娠期间，可以继续口服不穿过胎盘的尽可能小剂量的类固醇激素[通常＜20mg/天]；在一些研究中，妊娠期使用IVMP[短期治疗]，除低出生体重外，没有明显累及胎儿的并发症）

推荐43：妊娠期间出现急性复发的情况下，应考虑尽早行PLEX治疗（取决于复发的严重程度）（注：PLEX可用于怀孕期间NMOSD复发的治疗，尤其是对类固醇激素无反应的孕妇；PLEX和免疫吸附在怀孕期间似乎相对安全，可以在权衡风险-获益后使用；此外，如果需要，每月予静脉注射免疫球蛋白[IVIG]似乎也是相对安全的选择[例如，在IVMP或PLEX禁忌的情况下]，但罕有疗效证据）

推荐44：如果患者在过去3年中有NMOSD发作，则应在妊娠期间继续使用AZA或RTX进行免疫抑制治疗（注：根据专家意见，经过仔细的风险-获益评估后，活动性NMOSD患者[即频繁且致残性复发的患者]在整个妊娠期间和产后应继续AZA和RTX治疗；对于RTX，在最后一次输注后立即怀孕是可以接受的；如果在6个月内未确认怀孕，则应重新进行治疗；如果怀孕期间出现严重复发，则应重新给药；对于AZA，如果存在疾病活动，继续以2.5mg/kg/天的剂量或与小剂量口服类固醇激素合用似乎是安全和合理的）

[参考文献]

CarneroContenttiE,RojasJI,CristianoE,MarquesVD,Flores-RiveraJ,Lana-PeixotoM,NavasC,Papais-AlvarengaR,SatoDK,SotodeCastilloI,CorrealeJ.LatinAmericanconsensusre