神经系统抗原特异性自身免疫病是一种亚急性起病，可累及整个神经系统，对免疫治疗敏感的疾病。亚急性或隐匿性起病的表现使其容易被误诊为感染、变性、脱髓鞘、肿瘤或血管疾病。检测血清或脑脊液中神经元、胶质细胞、骨骼肌的特异性IgG可以帮助诊断，并指导选择合适的治疗方案。副肿瘤综合征的发生与隐匿性肿瘤产生的神经抗原激发的免疫反应有关，丰富的自身抗体谱预示高发癌症的可能性。因此，神经系统特异性自身免疫抗体的检测不仅可以帮助诊断，还能为临床医生早期发现隐匿性肿瘤提供线索。近期梅奥医学中心神经免疫实验室的方伯言博士所属研究团队在Lennon教授支持下，发现了一种星形胶质细胞自身抗体——胶质纤维酸性蛋白抗体（GFAP-IgG），该抗体可以作为新的复发性自身免疫性脑膜脑脊髓炎的特异性生物标志物，该文已经刊登在JAMANeurol杂志，现将全文主要内容介绍如下。

星形胶质细胞谱系的异质性是公认的，人脑的GFAP有7个剪接变异体表达。人类和大鼠的GFAP序列α和δ/ε亚型的C-末端完全不同，但是在两物种中GFAP-α蛋白有91％相同，GFAP-δ/ε蛋白有89％相同。基于大鼠小脑、中脑、大脑皮层、海马、脊髓、肾和胃的免疫组织化学分析发现：患者的IgG与GFAP-δ/ε-IgG在全部所检的神经组织（软脑膜、软脑膜下、脑室下、小脑皮质和肌间神经丛）共区域，患者的IgG与大鼠中枢神经系统组织结合产生的免疫荧光模式类似于自身免疫GFAP脑膜脑脊髓炎患者的脑和脊髓MRI表现模式。综上表明：患者IgG与表达GFAP的星形胶质细胞特异性结合。研究者采用蛋白质印迹法（Westernblotting），应用大鼠脊髓中分离出的蛋白作为抗原，检测患者和健康对照者的GFAP-IgG，发现患者组显示出免疫反应条带，而对照组无反应，说明患者血清或脑脊液中的GFAP-IgG是自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎特异性的生物标志物。

对于GFAP-IgG脑膜脑脊髓炎的临床特征，方伯言博士的团队主要研究了16例患者。16例患者中神经系统症状的首发年龄平均42岁，最小的21岁，最长的73岁，没有明显的性别优势。主要的临床表现是对皮质激素治疗敏感的脑膜脑炎或脑炎，伴或不伴脊髓炎。其中14例（87.5％）患者有脑膜脑炎的症状，7例（43.75％）患者合并脊髓炎症状，8例（50％）患者有视力改变，2例（12.5％）患者表现为孤立的脑膜炎或脑炎的症状。亚急性头痛是最常见的临床症状，主要的临床发现是不伴颅高压的视乳头水肿，该症候群还包括：进行性认知功能障碍、记忆力减退、精神错乱，出现抑郁、幻觉、谵妄、反应迟钝、嗜睡，视力丧失、眩晕、震颤、共济失调、构音障碍、吞咽困难、复视、体重下降、肢体麻木力弱、痛觉减退、味觉/嗅觉减退、恶梦、难治性失眠，便秘、尿潴留、口干、性功能障碍、腹痛等自主神经紊乱症状，没有患者出现癫痫发作。自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎患者多合并1种及以上自身免疫病。7例（44％）患者有自身免疫发现，其中3例谷氨酸脱羧酶同工酶抗体阳性（1例有1型糖尿病），3例甲状腺过氧化物酶抗体阳性（1例有Graves甲状腺炎），2例患者P/Q型电压门控钙离子通道抗体阳性（1例有间质性肺炎和肌炎，1例有前列腺腺癌），2例患者脑脊液NMDAR抗体阳性，1例患者抗核抗体阳性。6例（38％）患者有癌症记录，其中包括前列腺癌、胃肠道腺癌合并骨髓瘤、黑色素瘤、腮腺多形性肿瘤、畸胎瘤。从首发神经病学症状到诊断恶性肿瘤的中位时间是3个月。核磁扫描主要表现为软脑膜、室周、脊髓中央部的强化。在12例行核磁扫描的患者中，9例（75％）表现为脑室旁周围白质弥漫的T2异常信号，6例（50％）表现为朝向脑室的血管周线性放射状强化，4例（33％）有软脑膜强化。在7例行脊髓核磁扫描的患者中，有5例表现为长阶段的T2高信号。在14例有脑脊液检验记录的患者中，13例患者表现为炎性反应，白细胞数4-×10^6/L（平均×10^6/L，正常值5×10^6/L），淋巴细胞＞80％；蛋白0.6-2.0g/L（平均1.1g/L，正常值0.4g/L）。5例患者寡克隆区带数增加，3例患者IgG指数升高，1例患者脑脊液压力升高。11例患者接受了免疫治疗，所有患者对静滴大剂量皮质激素反应良好，7例在激素减量的过程中复发，6例接受了长时间的免疫抑制治疗（吗替麦考酚酯5例；硫唑嘌呤1例）没有复发。

自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎患者中1/3有自身免疫性内分泌疾病的血清学证据，1/3以上的是副肿瘤，临床表现一般是亚急性，症状以头痛突出，常见的症状是脑炎、无颅内压增高的视乳头炎和脊髓炎。星形胶质细胞的细胞质中间丝蛋白GFAP是其自身抗原。GFAP特异性IgG尽管在健康患者及疾病对照组中很少发现，但在神经实践中是常见的一种自身抗体。组织免疫荧光法是最具有敏感度和特异度的筛选方法，基于GFAP-α转染细胞的实验进一步确认了该发现。GFAP抗体可能是由外周和中枢神经系统浸润性淋巴细胞产生的。GFAP-IgG血清学阳性能将自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎与其他需要鉴别诊断的疾病区分开，例如感染、胶质瘤、炎性脱髓鞘疾病、淋巴瘤、转移瘤、血管炎等。

综上所述，对于临床表现为头痛、认知功能下降、精神异常的脑膜炎、脑炎，伴或不伴脊髓炎症状的患者，尤其是合并其他自身免疫病或血清自身免疫学检查异常的患者，在排除病毒性脑炎和其他自身免疫性脑炎外，还应想到自身免疫性GFAP脑膜脑脊髓炎的诊断，大剂量激素和免疫抑制治疗有效，同时也提醒我们神经科医生应注意进一步的全身肿瘤筛查，以期早期发现隐匿性肿瘤。

（图：自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病患者脑组织免疫荧光和头颅、脊髓MRI；引自：FangB,McKeonA,HinsonSR,KryzerTJ,PittockSJ,AksamitAJ,LennonVA.AutoimmuneGlialFibrillaryAcidicProteinAstrocytopathy:ANovelMeningoencephalomyelitis.JAMANeurol.Nov1;73(11):-.）

中华神经科杂志年5月第50卷5期

作者：医院神经内科（刁东卫戚晓昆）首都医科医院神经内科（方伯言）